In Europa il tumore della prostata è stato nel 2014 la terza causa principale di morte per cancro negli uomini, alle spalle dei tumori ai polmoni e al colon 1.
L’incidenza a livello mondiale può variare fino al 50 volte tra le popolazioni a basso e ad alto rischio. La grande disparità nell’incidenza tra l’emisfero orientale, dalla bassa incidenza, e occidentale, con un’alta incidenza, è una tendenza osservata anche prima dell’adozione del test per l’antigene prostatico specifico nei paesi sviluppati 2 e può essere imputabile sia a fattori ambientali, come la dieta o i fattori eziologici di questa malattia 3, 4, sia a fattori genetici. Ci sono alcuni fattori di rischio accertati: l’età. Il tumore della prostata è raro prima dei 50 anni di età ed è raramente letale prima dei 60 anni. In effetti, il 70% dei decessi correlati direttamente alla patologia si verifica dopo i 75 anni.
Sono state ritrovate diverse alterazioni genetiche in uomini con tumore prostatico diagnosticato e in soggetti con una storia familiare per questa malattia che tipicamente mostrano un aumentato rischio di sviluppare tumore nel tempo 5, 6. Diversi autori hanno descritto polimorfismi genici associati con l’ereditarietà del tumore prostatico ma un’analisi sui polimorfismi in una popolazione giovane senza storia familiare non è stata descritta. Nonostante l’evidenza di un più alto rischio di PCa in soggetti con familiarità non c’è una chiara raccomandazione rispetto alla necessità di uno screening personalizzato in tale popolazione. Il presente studio pertanto potrebbe avere un impatto significativo sulla selezione di pazienti candidati ad uno screening mirato con il PSA riducendo alla fine i costi di uno screening su larga scala in popolazioni non selezionate. Inoltre un razionale dello studio risiede nella necessità di una standardizzazione dei livelli baseline di PSA considerati normali in soggetti sani con storia familiare di PCa, i cui livelli potrebbero essere diversi rispetto ad una popolazione sana senza familiarità per PCa. Dal momento che il PSA può realmente predire il rischio di sviluppare tumore prostatico 7-9 anni prima della diagnosi, il presente studio potrebbe permettere una stratificazione sensata dei giovani individui maschi con e senza familiarità per il tumore prostatico.
1. Caratterizzare le alterazioni di varianti geniche note o potenzialmente associate con un più elevato rischio di sviluppare tumore prostatico in una popolazione italiana di giovani uomini con e senza familiarità per la neoplasia prostatica.
2. In queste due popolazioni di giovani individui maschi, valutare i livelli basali di PSA per comprendere quale livello di normalità possa essere considerato tale in una popolazione con familiarità per la neoplasia prostatica. Tali valori saranno associati ai diversi profili genomici individuali.
3. Studiare la presenza e la prevalenza delle medesime alterazioni genomiche in giovani maschi di età comparabile con e senza familiarità per il tumore prostatico comparandole ai dati genomici ottenuti da una coorte di pazienti con tumore prostatico diagnosticato.
4. Valutare il profilo delle alterazioni geniche in una popolazione italiana con tumore prostatico confermato e compararlo con quello di altre popolazioni con differenti assetti comportamentali, dietetici e ormonali.
Lo scopo di questo studio è quello di identificare dei marcatori genetici per la predisposizione al tumore alla prostata (PCa). In passato, diversi lavori hanno proposto varianti associate all’insorgenza di questa patologia, tuttavia pochi di essi sono stati validati in altre coorti. Basandoci sulla vasta letteratura a riguardo, abbiamo individuato un gran numero di regioni, geni e SNPs fortemente associati al tratto e abbiamo progettato un pannello d’arricchimento atto per uno studio gene candidato. La scelta di approcciarsi a uno studio caso-controllo, con la metodologia gene-candidato, riguarda in primo luogo la volontà di svolgere uno studio mirato con tempi di sviluppo brevi e una gestione del dato più semplice. Inoltre, rispetto al sequenziamento dell’esoma o dell’intero genoma, che per scopi di ricerca sarebbero più adeguati, un pannello d’arricchimento con un numero limitato di regioni è innanzitutto più economico e permette di aumentare notevolmente la specificità del sequenziamento potendo effettuare un’analisi a valle affidabile ed facilmente automatizzabile. Questi sono fattori che velocizzano il passaggio verso la clinica. Il limite principale di questo approccio comporta la perdita delle varianti non note o non associate e che cadono lontane dalle regioni scelte in partenza. Il pannello HaloPlex Agilent si è confermato una buona scelta poiché i risultati ottenuti delle analisi di qualità hanno dimostrato un arricchimento specifico ed efficiente con una copertura di circa il 99% delle regioni d’interesse. Inoltre il protocollo di preparazione delle librerie si è dimostrato abbastanza aperto a modifiche ad hoc che hanno permesso di aumentare il numero di campioni processabili per pannello. Il sistema grazie al quale viene attribuito il rischio genotipico cumulativo si basa sul calcolo del wGRs, ottenuto a sua volta utilizzando l’Odds Ratio e il genotipo. Come si evince dalle prime analisi sul rischio genetico cumulativo, non è stato possibile confermare i dati provenienti da studi precedenti 10, 11. Le signature da loro identificate, sulla popolazione italiana in esame hanno uno scarso potere predittivo. Ciò conferma che lo screening per le malattie poligeniche deve essere strettamente legato all’etnia e ai polimorfismi della popolazione in esame.
Inoltre questo dato dimostra che non è possibile utilizzare un’unica signature per confrontare popolazioni molto diverse o particolarmente eterogenee come quella italiana. I pochi polimorfismi validati su più coorti, come rs6152 sul gene del recettore degli androgeni (AR), non hanno un chiaro significato clinico, ma fungono da importati marcatori e probabilmente cadono all’interno di geni chiave per processi fisiologici della prostata. L’analisi completa della casistica disponibile mediante pannello di arricchimento Fliudigm comprendente i polimorfismi significativi precedentemente identificate nella metà dei soggetti delle coorti, porta ad un ridimensionamento delle varianti che risultano statisticamente significative e comprendono un polimorfismo di AR e 6 polimorfismi nel locus genico di PCA3 sul cromosoma 9. Le varianti identificate sono presenti solo nella popolazione italiana studiata, pertanto i modelli predittivi già descritti precedentemente risultano per lo più inefficaci quando applicati a popolazioni diverse rispetto al gruppo di controllo studiato.
La misurazione dei livelli basali di PSA nelle due coorti di giovani individui maschi con e senza familiarità con il tumore prostatico mostra che livelli significativamente più alti di PSA sono presenti nel gruppo di soggetti sani con storia familiare per la neoplasia prostatica. In particolare la differenza è marcata considerando il range di età minore di 40 anni. Anche se il dato non è di rilevanza clinica per la coorte con storia familiare, è opportuno considerare il fatto che la familiarità potrebbe predisporre a livelli normali di PSA baseline diversi rispetto a soggetti sani senza familiarità. E’ auspicabile poter estendere le coorti in esame allo scopo di validare tali varianti come possibili marcatori genetici per lo sviluppo del PCa nella popolazione italiana. Inoltre per i soggetti con familiarità per PCa, come la coorte dei figli positiva per la presenza dei marcatori individuati in questo studio, può aver senso uno screening mirato e un follow up con una frequenza maggiore.