Modello di ricerca innovativa per sconfiggere il tumore della prostata
c/o Urological Research Institute (URI) / Ospdele San Raffaele di Milano (OSR)
La proposta innovativa presso URI prevede un modello integrato di ricerca clinica e di base per migliorare l’outcome del paziente affetto da neoplasia prostatica.
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PROGETTI IN CORSO
La neoplasia prostatica è attualmente la seconda neoplasia solida più frequente nell’uomo e rappresenta circa il 15% di tutte le neoplasie diagnosticate. La ricerca scientifica sul tumore della prostata ha avuto una costante crescita presso U.R.I. (Urological Research Institute), con un incremento significativo di pubblicazioni scientifiche su riviste internazionali nell’ultimo ventennio.
I progetti scientifici attualmente in corso presso il nostro centro di ricerca sono collocabili in diversi momenti del percorso clinico del paziente con tumore della prostata
1 – STUDI PER OTTIMIZZARE LE DIAGNOSI
US-MIRROR Trial
La diagnosi di tumore della prostata si è storicamente basata su valutazione del PSA, esplorazione rettale, e biopsie prostatiche eco-guidate. L’introduzione della risonanza magnetica multi-parametrica (mp-MRI) ha rappresentato una rivoluzione nel processo diagnostico, permettendo l’esecuzione di biopsie più accurate e mirate sulle aree sospette (biopsie di fusione). Tuttavia, la risonanza magnetica rimane uno studio di durata significativa per il paziente, gravato da costi elevati, con necessità di tecnologie avanzate ed expertise significativa degli operatori coinvolti. Una tecnica innovativa di recente introduzione è l’ecografia ad alta frequenza (Micro-US), che ha dimostrato risultati promettenti in diversi studi clinici. Il trial US-MIRROR in corso presso l’Ospedale San Raffaele ha lo scopo di mettere per la prima volta a confronto la mpMRI con la Micro-US nella diagnosi di tumore della prostata. Lo scopo dello studio è dimostrare l’equivalenza di Micro-US rispetto alla risonanza magnetica. I benefici attesi per il paziente sono:
- Iter diagnostico meno invasivo
- Diagnosi più rapida
- Minori costi
MATTER Trial
I pazienti con sospetta neoplasia prostatica (ad esempio per PSA elevato) e risonanza magnetica dubbia o negativa, ad oggi ricevono una biopsia prostatica eco-guidata. Tuttavia, questa procedura diagnostica è gravata da un rischio non indifferente di complicanze come infezioni e sanguinamento. Inoltre, in tale contesto clinico, vi è un elevato rischio di diagnosi di malattie prostatiche indolenti, ovvero di neoplasie a rischio molto basso (over-diagnosi). Questo fenomeno potrebbe portare il paziente a ricevere trattamenti eccessivi e gravati da ulteriori effetti collaterali (over treatment). Per far fronte a questa problematica, presso l’Ospedale San Raffaele è in corso un trial prospettico (studio MATTER) che si avvale di una metodica rivoluzionaria definita “biopsia liquida” (SelectMDX®). Il SelectMDX® è un test molecolare su campioni di urina del paziente, il cui obiettivo è valutare con elevata accuratezza quali pazienti, tra quelli con risonanza magnetica negativa o dubbia, traggono un reale beneficio oncologico dall’esecuzione di una biopsia prostatica. L’obiettivo principale di questo trial è di determinare l’accuratezza del bio-marcatore SelectMDX® nell’identificazione di tumore della prostata clinicamente significativo. L’utilizzo di nuovi test molecolari come il SelectMDX® consentirebbe di:
– ridurre l’esposizione dei pazienti agli effetti collaterali legati alla biopsia prostatica
– ridurre il rischio di overdiagnosis e overtreatment, senza inficiare la possibilità di identificare i soggetti affetti da tumore della prostata clinicamente significativo
SCOTT Trial
Le biopsie target, in aggiunta al campionamento standard, hanno consentito un aumento della diagnosi di tumore prostatico clinicamente significativo. Tuttavia, nonostante ci sia concordanza sull’effettuare 4 prelievi bioptici target per ciascuna lesione, non è ancora univocamente definito quale sia il corretto numero di prelievi sistemici necessari per un campionamento corretto. Lo SCOTT trial, in corso presso l’ospedale San Raffaele ha lo scopo di individuare quale sia il numero ottimale di prelievi bioptici sistematici da effettuare durante la biopsia prostatica di fusione. Possono essere inclusi nello studio tutti i soggetti che presentano una lesione sospetta alla risonanza magnetica. L’ipotesi dello studio prevede che la percentuale di tumore alla prostata clinicamente significativo diagnosticato attraverso 6 prelievi bioptici sistemici in aggiunta ai prelievi target sia equivalente alla percentuale ottenuta attraverso un campionamento sistemico con 20 prelievi. I benefici attesi per il paziente prevedono un minor numero di prelievi bioptici per i pazienti, con una ridotta invasività della procedura diagnostica.
Stadiazione PET/MRI con PSMA
La diagnosi di neoplasia prostatica è sempre seguita dalla stadiazione sistemica per valutare il rischio di localizzazioni tumorali a distanza. La TC dell’addome e la scintigrafia ossea rappresentano gli esami convenzionali di stadiazione. Tuttavia, tali esami presentano una ridotta accuratezza diagnostica rispetto ai moderni esami di imaging molecolare. Presso l’Ospedale San Raffaele è in corso un rivoluzionario trial clinico che combina l’utilizzo della risonanza magnetica (MRI) con la PET con tracciante 68Ga-PSMA, in pazienti ad alto rischio di neoplasia prostatica. L’obiettivo principale dello studio è quello di ottimizzare la stadiazione dei pazienti in modo da identificare il trattamento migliore per ogni paziente ad alto rischio di progressione.
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2 – STUDI PER MIGLIORARE IL TRATTAMENTO
PEM-PRO
Il trattamento standard dei pazienti con tumore della prostata ad alto rischio è rappresentato dalla chirurgia o dalla radioterapia con concomitante somministrazione di ormono-terapia. Entrambi i trattamenti presentano un rischio sostanziale di recidiva e di progressione. Recenti studi sull’immunoterapia stanno rivoluzionando il panorama della terapia del tumore prostatico metastatico, dimostrando un’importante efficacia di farmaci immunoterapici (es. Pembrolizumab – anticorpo monoclonale anti PD-1). Tuttavia, non esistono attualmente dati riguardo l’efficacia della somministrazione di Pembrolizumab nei pazienti con tumore della prostata ad alto rischio candidati a intervento chirurgico. Presso l’Ospedale San Raffaele è in corso il trial clinico PEM-PRO, che prevede la somministrazione in regime neo-adiuvante di Pembrolizumab nei pazienti con neoplasia prostatica ad alto rischio candidati a prostatectomia radicale. Il beneficio atteso per i pazienti consiste in un migliore controllo oncologico di malattia. Lo studio riveste inoltre un’importanza significativa per quanto riguarda la tollerabilità e la sicurezza del trattamento farmacologico.
PROTEUS
Anche lo studio Proteus, al pari dello studio Pem-pro, prevede l’udilizzo di terapie neoadiuvanti prima dell’intervento chirurgico in pazienti con tumore ad alto rischio. A differenza del precedente, la molecola testata è un farmaco anti-androgeno di nuova generazione (Apalutamide). Questo studio innovativo – in corso presso il nostro ospedale – è volto a verificare se Apalutamide, in combinazione con ormono-terapia, è sicura ed efficace nel migliorare i risultati della chirurgia.
Chirurgia radio-guidata (PSMA-RGS)
Il trattamento standard dei pazienti con tumore prostatico ad alto rischio è la prostatectomia radicale con linfoadenectomia pelvica estesa bilaterale. In particolare, la linfoadenectomia rappresenta un’accurata tecnica di stadiazione locale del tumore valutandone l’invasione linfonodale. Tuttavia, le tecniche di imaging molecolari quali la 68Ga-PSMA PET/MRI garantiscono una più alta sensibilità nel rilevare metastasi linfonodali di tumore della prostata, consentendo dunque una stadiazione pre-chirurgica più accurata. Presso l’Ospedale San Raffaele è in corso un trial clinico (PSMA-RGS) che sfrutta una tecnologia innovativa, la chirurgia radio-guidata, per identificare con maggiore accuratezza la presenza di metastasi linfonodali nei pazienti affetti da neoplasia prostatica ad alto rischio. Il trattamento sperimentale consiste nella somministrazione di un radio-tracciante (99mTc-PSMA-I&S) il giorno prima dell’intervento chirurgico. Il giorno dell’intervento, prima della linfoadenectomia, in sede intraoperatoria, verrà utilizzata un gamma-probe per identificare le aree di accumulo del radio-tracciante a livello delle stazioni linfonodali pelviche. L’obiettivo principale dello studio è quello di migliorare la precisione chirurgica nell’identificare e rimuovere le localizzazioni linfonodali di tumore prostatico.
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3 – STUDI PER MIGLIORARE LA DIAGNOSI PRECOCE DOPO IL TRATTAMENTO
Re-stadiazione PET/MRI con PSMA
Fino al 50% dei pazienti che effettuano prostatectomia radicale per neoplasia prostatica sviluppano una recidiva biochimica, definita come un rialzo del PSA maggiore o uguale a 0.2 ng/mL. Gli esami di imaging convenzionale per la re-stadiazione di questi pazienti sono risultati poco affidabili, soprattutto nelle fasi precoci di recidiva quando i valori di PSA risultano bassi. Tuttavia, gli spazi curativi sono ristretti proprio in questa fase precoce di recidiva. Pertanto, esami diagnostici in grado di localizzare precocemente i siti di recidiva tumorale sarebbero estremamente utili al fine di migliorare la prognosi di questi pazienti. Presso l’Ospedale San Raffaele è in corso un trial clinico che studia l’utilizzo della 68Ga-PSMA PET/MRI nella diagnosi delle recidive tumorali in pazienti precedentemente sottoposti a trattamento radicale. Il trial si pone l’obiettivo di determinare l’accuratezza di questa metodica di imaging molecolare.
Linfoadenectomia di salvataggio (SLND)
I linfonodi pelvici e retroperitoneali rappresentano i primi siti di recidiva dopo trattamento chirurgico. Il reparto di urologia dell’Ospedale San Raffaele è stato tra i primi centri al mondo a introdurre l’intervento chirurgico di asportazione di questi linfonodi interessati da malattia tumorale metastatica. I risultati di questo trattamento chirurgico di salvataggio sono molto eterogenei, con una quota di pazienti che rispondevano bene al trattamento e un’altra quota di pazienti che in realtà progrediva precocemente nonostante il trattamento. L’Ospedale San Raffaele ha avviato uno studio internazionale unico e innovativo, cui partecipano altri centri di riferimento americani ed europei, volto a valutare le alterazioni genetiche sui tessuti linfonodali asportati, in modo da identificare le mutazioni associate sia a risposta al trattamento sia a progressione precoce.
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4 – STUDI DI MEDICINA TRASLAZIONALE & VARIE
Metabolomica
Negli ultimi anni la metabolomica (studio sistematico delle “impronte chimiche” lasciate da specifici processi cellulari) ha preso piede in modo rilevante in ambito oncologico. In particolare, nel campo del tumore prostatico abbiamo avviato uno studio prospettico innovativo volto a valutare il profilo di metaboliti urinari in pazienti a rischio di sviluppare tumore della prostata. L’obiettivo dello studio è quello di sviluppare uno strumento diagnostico in grado di valutare il rischio di tumore prostatico sulla base dell’analisi dei metaboliti urinari. Il beneficio per i pazienti consiste nel raggiungere una diagnosi oncologica più precoce evitando esami più invasivi.
Microbioma
Il concetto di microbioma comprende l’insieme dei microrgnismi coinvolti in un particolare ambiente. In diversi ambiti oncologici, si è dimostrato come determinati tipo di microbiomi siano associati a un rischio tumorale maggiore. Presso l’Ospedale San Raffaele abbiamo avviato un interessante studio di valutazione del microbioma in pazienti con tumore della prostata in sorveglianza attiva. L’ipotesi dello studio prevede un’associazione tra determinati tipi di microbioma e un aumentato rischio di progressione tumorale. Al tempo stesso, l’analisi del microbioma viene effettuata in un altro gruppo di pazienti sottoposti a intervento chirurgico, per testarne il rischio di invasione linfonodale.
PIONEER
L’utilizzo dei “big data” è stato recentemente proposto per lo studio della storia naturale di diverse patologie, dei loro fattori prognostici e dell’efficacia dei trattamenti. In questo ambito, il PIONEER rappresenta un nuovo progetto che fa parte del programma Innovative Medicine Initiative (IMI) finanziato da una partnership tra Unione Europea e industrie private con l’obiettivo di migliorare l’outcome dei pazienti con tumore della prostata massimizzando il potenziale dei big data. Il progetto PIONEER inoltre prevede il coinvolgimento di tutte le figure coinvolte nella gestione dei pazienti con tumore della prostata tra cui medici, pazienti, industrie ed enti regolatori. Il fine ultimo del progetto, che ha una durata di 36 mesi e coinvolge i maggiori centri Europei specializzati nel trattamento del tumore della prostata tra cui l’Urologia dell’Ospedale San Raffaele, è quello di migliorare gli outcome specifici per questa patologia, l’efficienza dei sistemi sanitari e la qualità della cura in Europa. L’Unità Operativa di Urologia dell’Ospedale San Raffaele è rappresentata nel progetto dal Prof. Alberto Briganti, il quale è leader di uno dei gruppi di studio il cui obiettivo è quello di determinare quali siano gli outcome più rilevanti per il paziente in termini di efficacia oncologica e impatto sulla qualità di vita. Il San Raffaele è inoltre coinvolto nella condivisione delle casistiche e nell’analisi dei dati volti a rispondere a domande clinicamente rilevanti che possano avere un impatto sulla gestione dei pazienti con tumore della prostata.
GAP6
La fondazione Movember è stata promotrice di un’iniziativa globale chiamata “Global Action Plan” (GAP6), il cui scopo è studiare la biologia del tumore alla prostata oligo-metastatico. Tramite analisi genetica di campioni di metastasi e tumore primitivo, il progetto mira ad affiancare agli studi clinici esistenti e pianificati una componente di ricerca traslazionale complementare per rispondere a domande critiche riguardanti l’eterogeneità del cancro alla prostata e la risposta al trattamento. In particolare, il progetto si propone di rispondere a tre domande rivoluzionarie:
(i) Possiamo convertire un uomo affetto da una malattie con una biologia polimetastatica incurabile in uno presumibilmente oligometastatico dalla biologia curabile?
(ii) Quali sono le barriere che limitano lo sviluppo di metastasi a pochi siti? Quali, invece, consentendo al contempo un’ampia diffusione ?
(iii) Tra gli uomini affetti da tumore alla prostata oligometastatico, esiste una soglia di estensione di malattia al di sotto della quale la malattia potrebbe essere curabile?
Imagine
L’aderenza alle Linee guida per la pratica clinica è ancora sub-ottimale in alcune aree dell’urologia. Questa discrepanza inficia la qualità dell’assistenza sanitaria. L’implementation research si occupa di individuare queste barriere e facilitare l’implementazione sistematica dei risultati della ricerca scientifica nella pratica clinica. Nel campo del tumore prostatico, la controindicazione alla terapia di deprivazione androgenica neoadiuvante nei pazienti affetti da tumore alla prostata ad alto rischio è stata individuata come area di subottimale aderenza alle linee guida internazionali. Per valutare i modelli di pratica nei paesi dell’UE, sono stati intrapresi due audit multicentrici retrospettivi simultanei per ciascuna delle due raccomandazioni. E’ stata creata una piattaforma di raccolta dati online condivisa tra i diversi centri coivolti. Lo sviluppo del database e il test pilota della piattaforma è iniziata a giugno 2020, con un periodo di raccolta dati previsto da luglio a dicembre 2020 e sta coinvolgendo 28 stati membri. Verrà quindi valutata l’adesione alle linee guida rispetto alle singole nazioni e le differenze tra ospedali accademici e comunitari; pubblici e privati; a basso volume o ad alto volume operatorio. Questa mappa consentirà quindi di investigare le cause delle barriere per l’adesione a queste due raccomandazioni, incorporando nell’analisi il contenuto delle politiche e i fattori organizzativi, sociali e ambientali. Le informazioni raccolte nello studio aiuteranno a progettare interventi mirati a livello locale.
Genetica del tumore alla prostata
Lo studio è nato dalla collaborazione dall’associazione Mutagens con numerosi specialisti di quattro Istituti di Ricerca a Carattere Scientifico (IRCCS) che si occupano di neoplasie ereditarie. Dalla letteratura scientifica è già stato ampiamente studiato il ruolo causale delle mutazioni nei geni BRCA 1 e 2 nello sviluppo di tumore alla mammella e all’ovaio. Tuttavia, non è ancora stato possibile fare altrettanto con il tumore alla prostata. Lo studio ha quindi lo scopo di investigare i meccanismi di sviluppo del tumore alla prostata nei figli di coloro che, tramite test genetico, sono risultati portatori di mutazioni a carico di questi due geni. In particolare, verrà analizzato il ruolo dell’imprinting, meccanismo attraverso cui viene modificata l’espressione genica di importanti porzioni di cromosoma a seconda che sia ereditato per via materna o paterna. Ciò porterà a sviluppare modelli predittivi personalizzati per i famigliari di una donna portatrice di mutazioni sui geni BRCA, o l’ereditarietà di padre in figlio.