La sindrome di Von Hippel-Lindau (VHL) è una malattia genetica rara che predispone allo sviluppo di tumori e cisti in molteplici organi, tra cui reni, pancreas, ghiandole surrenali, retina, e sistema nervoso centrale. Tra le manifestazioni più frequenti e clinicamente rilevanti vi sono i tumori renali, che possono insorgere in giovane età e svilupparsi in modo multifocale e bilaterale nel corso della vita.
La complessità e la natura multisistemica della malattia richiedono una gestione specialistica e multidisciplinare, che coinvolga diverse figure professionali, tra cui urologi, oncologi, radiologi, neurochirurghi, endocrinologi e genetisti. L’obiettivo è ottimizzare il controllo della malattia preservando al tempo stesso la funzione degli organi coinvolti e minimizzando la morbidità legata ai trattamenti.
La gestione delle lesioni renali nella VHL si basa su un principio fondamentale: preservare il più possibile la funzione renale senza compromettere il controllo oncologico della malattia. Poiché i pazienti possono sviluppare nuovi tumori nel tempo, sottoporli a interventi chirurgici precoci o ripetuti espone al rischio di una progressiva perdita di parenchima renale e, nei casi più gravi, di insufficienza renale cronica. Per questo motivo, i principali centri di riferimento internazionali hanno adottato strategie di sorveglianza attiva, monitorando la crescita delle lesioni mediante controlli radiologici periodici e intervenendo solo quando il rischio di progressione diventa significativo.
Numerosi studi hanno dimostrato che questo approccio è sicuro: la maggior parte delle piccole masse renali associate alla VHL cresce lentamente e presenta un rischio estremamente basso di metastatizzazione quando il diametro rimane inferiore a 3 cm. La sorveglianza attiva consente pertanto di ritardare gli interventi senza compromettere gli outcome oncologici, riducendo il numero di procedure cui il paziente dovrà essere sottoposto nel corso della vita.
Negli ultimi anni, l’introduzione del Belzutifan ha ulteriormente modificato il paradigma terapeutico della VHL. Inibendo il fattore HIF-2α, il farmaco ha dimostrato di ridurre o stabilizzare la crescita delle lesioni renali e di esercitare un’attività significativa anche sulle altre manifestazioni della malattia. In particolare, il trial LITESPARK-004, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza del Belzutifan nella sindrome di Von Hippel-Lindau, ha dimostrato un’importante attività clinica su tutte le principali manifestazioni della malattia. Il trattamento ha determinato un tasso di risposta obiettiva del 67% nei pazienti con carcinoma renale, del 48% negli emangioblastomi del sistema nervoso centrale, del 91% nei tumori neuroendocrini pancreatici, e del 93% negli emangioblastomi retinici.
La disponibilità di una terapia sistemica efficace consente in molti casi di posticipare ulteriormente la necessità di trattamenti locali, riducendo l’esposizione a procedure ripetute e preservando la funzione d’organo.
Di conseguenza, la gestione moderna della sindrome di VHL non si basa più su una semplice alternanza tra sorveglianza e chirurgia, ma su un approccio multidisciplinare e personalizzato che integra sorveglianza attiva, trattamenti locali e terapia sistemica. La scelta terapeutica viene definita caso per caso, considerando il numero e la sede delle lesioni, la loro evoluzione nel tempo, le caratteristiche del paziente, e gli effetti cumulativi dei trattamenti. L’obiettivo non è più soltanto trattare le singole manifestazioni, ma ottimizzare gli outcome clinici, preservando la funzione degli organi, limitando la tossicità correlata ai trattamenti, e migliorando la qualità di vita dei pazienti nel lungo termine.
Referenza: Jonasch E, et al. Belzutifan for von Hippel-Lindau disease-associated renal cell carcinoma and other neoplasms (LITESPARK-004): 50 months follow-up from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2025; 26: 571–82.
Larcher A, et al. Real-world challenges and considerations in treating von Hippel-Lindau disease with HIF-2α inhibitors. Lancet Oncol. 2025 Jul;26(7):e347.
La sindrome di Von Hippel-Lindau (VHL) è una malattia genetica rara che predispone allo sviluppo di tumori e cisti in molteplici organi, tra cui reni, pancreas, ghiandole surrenali, retina, e sistema nervoso centrale. Tra le manifestazioni più frequenti e clinicamente rilevanti vi sono i tumori renali, che possono insorgere in giovane età e svilupparsi in modo multifocale e bilaterale nel corso della vita.
La complessità e la natura multisistemica della malattia richiedono una gestione specialistica e multidisciplinare, che coinvolga diverse figure professionali, tra cui urologi, oncologi, radiologi, neurochirurghi, endocrinologi e genetisti. L’obiettivo è ottimizzare il controllo della malattia preservando al tempo stesso la funzione degli organi coinvolti e minimizzando la morbidità legata ai trattamenti.
La gestione delle lesioni renali nella VHL si basa su un principio fondamentale: preservare il più possibile la funzione renale senza compromettere il controllo oncologico della malattia. Poiché i pazienti possono sviluppare nuovi tumori nel tempo, sottoporli a interventi chirurgici precoci o ripetuti espone al rischio di una progressiva perdita di parenchima renale e, nei casi più gravi, di insufficienza renale cronica. Per questo motivo, i principali centri di riferimento internazionali hanno adottato strategie di sorveglianza attiva, monitorando la crescita delle lesioni mediante controlli radiologici periodici e intervenendo solo quando il rischio di progressione diventa significativo.
Numerosi studi hanno dimostrato che questo approccio è sicuro: la maggior parte delle piccole masse renali associate alla VHL cresce lentamente e presenta un rischio estremamente basso di metastatizzazione quando il diametro rimane inferiore a 3 cm. La sorveglianza attiva consente pertanto di ritardare gli interventi senza compromettere gli outcome oncologici, riducendo il numero di procedure cui il paziente dovrà essere sottoposto nel corso della vita.
Negli ultimi anni, l’introduzione del Belzutifan ha ulteriormente modificato il paradigma terapeutico della VHL. Inibendo il fattore HIF-2α, il farmaco ha dimostrato di ridurre o stabilizzare la crescita delle lesioni renali e di esercitare un’attività significativa anche sulle altre manifestazioni della malattia. In particolare, il trial LITESPARK-004, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza del Belzutifan nella sindrome di Von Hippel-Lindau, ha dimostrato un’importante attività clinica su tutte le principali manifestazioni della malattia. Il trattamento ha determinato un tasso di risposta obiettiva del 67% nei pazienti con carcinoma renale, del 48% negli emangioblastomi del sistema nervoso centrale, del 91% nei tumori neuroendocrini pancreatici, e del 93% negli emangioblastomi retinici.
La disponibilità di una terapia sistemica efficace consente in molti casi di posticipare ulteriormente la necessità di trattamenti locali, riducendo l’esposizione a procedure ripetute e preservando la funzione d’organo.
Di conseguenza, la gestione moderna della sindrome di VHL non si basa più su una semplice alternanza tra sorveglianza e chirurgia, ma su un approccio multidisciplinare e personalizzato che integra sorveglianza attiva, trattamenti locali e terapia sistemica. La scelta terapeutica viene definita caso per caso, considerando il numero e la sede delle lesioni, la loro evoluzione nel tempo, le caratteristiche del paziente, e gli effetti cumulativi dei trattamenti. L’obiettivo non è più soltanto trattare le singole manifestazioni, ma ottimizzare gli outcome clinici, preservando la funzione degli organi, limitando la tossicità correlata ai trattamenti, e migliorando la qualità di vita dei pazienti nel lungo termine.
Jonasch E, et al. Belzutifan for von Hippel-Lindau disease-associated renal cell carcinoma and other neoplasms (LITESPARK-004): 50 months follow-up from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2025; 26: 571–82.
Larcher A, et al. Real-world challenges and considerations in treating von Hippel-Lindau disease with HIF-2α inhibitors. Lancet Oncol. 2025 Jul;26(7):e347.
